Acaba de ser aprobada en Estados Unidos la utilización clínica en pacientes con enfermedad de Alzheimer, de un fármaco capaz de eliminar poco a poco los contenidos de proteína β-amiloide acumulados en el cerebro: el Aducanumab. La aprobación ha sido efectuada por la FDA de USA, que es la Agencia Oficial de ese país responsable de autorizar, regular y vigilar la producción de los medicamentos. La aprobación ha causado enorme impacto en todo el mundo por su evidente trascendencia.
La decisión es controvertida porque se ha tomado con ciertas reservas, dadas las opiniones contrapuestas de las comisiones organizadas al efecto, claramente expuestas en el número de marzo de Nature Reviews/Neurology[1]. De hecho, la aprobación va acompañada de condiciones que deberán ser tenidas muy en cuenta, como ha expresado la Dra. Cavazzoni, directora del grupo de Evaluación de la FDA[2]. La decisión dista de ser definitiva. En adelante, el estricto seguimiento y vigilancia serán determinantes.
El Aducanumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se fija con alta afinidad a los agregados de β-amiloide y promueve su eliminación debido a la fagocitosis mediada por el receptor Fc; en cambio su afinidad por los monómeros de β-amiloide es mucho menor. Se aprecia también un cierto efecto beneficioso al reducir la presencia de la proteína tau fosforilada en el líquido cefalorraquídeo y en las imágenes cerebrales PET.
Conforme se van afinando los métodos para detectar tempranamente el inicio de la acumulación de β-amiloide en el cerebro y los primeros síntomas de declive cognitivo y conductual, antes se podrá aplicar el fármaco y más fácil será para éste eliminar la proteína tóxica.
A la vista de este inusual acontecimiento, la Sociedad Española de Neurología, a través de su Grupo de Estudios de la Neurología de la Conducta y Demencias, ha considerado la necesidad de emitir un comunicado que explica y aclara la situación creada por la aprobación del Aducanumab. Con su autorización, transcribimos a continuación el informe completo.
Comunicado del Grupo de Estudio de la Neurología de la Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN) en relación a la aprobación del Aducanumab por la FDA[3]
La Federal Drug Administration (FDA) aprobó ayer el primer fármaco potencialmente modificador del curso de la enfermedad de Alzheimer. Son noticias trascendentales y largamente esperadas, puesto que el último fármaco (sintomático) contra la enfermedad de Alzheimer fue aprobado en 2003.
Se trata de una aprobación condicional, ligada al "Accelerated Approval pathway” de la FDA. Esta vía se contempla para “fármacos contra una enfermedad grave o mortal que puedan proporcionar un beneficio clínico significativo sobre los tratamientos existentes o cuando el fármaco ha mostrado un efecto sobre un marcador surrogado de eficacia que razonablemente predice un beneficio para los pacientes, y cuando queda incertidumbre sobre su beneficio clínico". La decisión ha sido adoptada tras intensos meses de debate y controversia, entre otros motivos porque Biogen (la compañía propietaria de la molécula) decidió no completar los estudios tal como los había planificado.
En el comunicado de la propia FDA se reconoce “(una evidencia) controvertida respecto a sus beneficios clínicos, (pero) la FDA ha determinado que hay suficiente evidencia que el Aduhelm (aducanumab) reduce las placas de amiloide en el cerebro, y que dicha reducción probablemente conduzca a importantes beneficios para los pacientes”. Este tipo de aprobaciones está vinculado a estudios post-aprobación (ensayos clínicos fase 4), como ha sido el caso en esta ocasión, y que contempla una retirada de la aprobación si Biogen no proporciona datos que confirmen la eficacia y la seguridad del fármaco en los próximos años.
Esta aprobación, sin embargo, ofrece esperanza a las muchas personas y familias que sufren esta devastadora enfermedad. El primer mensaje debe ser de cautela y responsabilidad para gestionar las expectativas de las familias. En primer lugar, porque no está todavía aprobado en nuestro país. Biogen, la compañía propietaria de la molécula, ha solicitado su aprobación en la European Medicines Agency (EMA), esperándose su decisión en los próximos meses. En segundo lugar, este tratamiento no es una cura para la enfermedad de Alzheimer. Los datos disponibles nos indican que este fármaco a dosis altas tarda varios meses en eliminar las placas de amiloide del cerebro de los pacientes que se han acumulado durante años, o incluso décadas. Parecería que sólo cuando se consigue una reducción radical de la carga de amiloide (una práctica reversión a la normalidad) de forma mantenida y en fases iniciales de la enfermedad, se podría empezar a apreciar el beneficio clínico de los pacientes. Ello nos indica que son necesarios estudios largos para poder evaluar la eficacia de estos fármacos. Además de los datos que proporcione Biogen durante los próximos años, es relevante reseñar que otros dos fármacos de características muy similares de las farmacéuticas Roche (gantenenumab) y Eisai (lecanemab) están realizando estudios de fase 3 en los que participan varios centros españoles y que se completarán a finales del 2023 y 2024, respectivamente. Finalmente, quedan muchos aspectos abiertos como el coste del fármaco, existiendo importantes discrepancias entre la estimación de precio de mercado que han recogido diversos medios (inasumibles tanto para un sistema público de salud como para una economía familiar media) y los costes estimados por diferentes fuentes en función de la eficacia prevista.
En cualquier caso, esta aprobación refleja el momento apasionante en el que nos encontramos en la investigación y lucha contra el Alzheimer y puede suponer un punto de inflexión. Es ya posible modificar procesos fisiopatológicos clave de la enfermedad con un posible beneficio clínico. A pesar de las dudas que pueda generar la aprobación por la FDA de aducanumab, nos debemos congratular de los enormes avances que hemos tenido en el campo de la enfermedad de Alzheimer en las últimas décadas, avances hasta ahora ensombrecidos por los repetidos fracasos de los ensayos clínicos hasta ayer. Esperamos que ayude a movilizar más recursos en la lucha contra la enfermedad, por parte de las agencias financiadoras y la industria. Quedan, sin embargo, varias cuestiones cruciales por resolver. Además de los interrogantes mencionados en relación a la eficacia, quedan, asimismo, puntos esenciales por resolver en relación a los criterios de selección, acceso al fármaco, preparación del sistema sanitario y coste.
Finalmente pensamos que, independientemente de la aprobación de aducanumab por la FDA (y eventualmente la EMA), se han de producir cambios profundos en la atención a las personas con Alzheimer en nuestro país, porque el Alzheimer es ya la verdadera epidemia estructural del siglo XXI. Nuestros pacientes se han de poder beneficiar de una asistencia neurológica de calidad en todo el territorio. Además, cualquier terapia modificadora de la enfermedad precisará de un diagnóstico precoz de certeza con apoyo de biomarcadores, y para ello necesitamos más neurólogos expertos en demencia integrados en unidades multidisciplinares (con expertos en neuropsicología, enfermeras de práctica avanzada, trabajadores sociales sanitarios, etc.) con acceso a tecnología y hospitales de día. Nuestro sistema sanitario no está, en modo alguno, preparado para el reto. Hoy, más que nunca, es necesario diseñar un plan de Alzheimer que ponga los recursos necesarios para ofrecer diagnósticos tempranos y de certeza, y poder estar preparados para dar estos tratamientos a nuestros pacientes con equidad en todo nuestro país.
Comentario
El comunicado de la Sociedad Española de Neurología es claro e ilustrativo, y muestra una mezcla de gozosa acogida y de zozobra ante la decisión adoptada por la FDA americana. Queda por ver la opinión razonada que adopten otras agencias, en especial la EMA.
La cruel naturaleza de la enfermedad de Alzheimer invita a abrir con cierto optimismo las puertas a fármacos que realmente demuestren un cierto grado de eficacia. La existencia de nuevos fármacos pendientes de valoración, tal como señala el comunicado del grupo de la SEN, deja abierta la esperanza. Debe advertirse que los fármacos indicados son afines al aducanumab por su mecanismo de acción, pero muestran propiedades y características farmacológicas diferenciadas[4].
Da la impresión de que, abierta la puerta, las decisiones que se tomen a partir de ahora van a exigir una necesaria reflexión por parte de los pacientes y los profesionales, que de manera individual habrán de optar por someter al paciente o no al nuevo fármaco. Es de esperar que se dicten normas de seguimiento, tanto para seguir valorando la eficacia o beneficio real del producto como su seguridad. En ese sentido, la farmacéutica creadora del fármaco habrá de seguir vigilando estrechamente la utilización en cada caso para poder disponer de suficientes datos y reportar a la Agencia.
Una vez más, el coste del medicamento suscita enorme preocupación, que no se soluciona con medidas emocionales y populistas. La experiencia obtenida con la adquisición de las vacunas anti-COVID para poder vacunar a toda la población invita a que los gobiernos reflexionen seriamente sobre cómo equilibrar el beneficio económico necesario para seguir pagando costosísimas investigaciones y el beneficio en salud que la población exige. La SEN claramente indica que la enfermedad de Alzheimer es una epidemia estructural del siglo XXI. La Bioética se muestra más necesaria que nunca.
No se nos oculta, también, la importancia y la apertura a la esperanza que este tipo de fármacos puede tener para las personas con síndrome de Down, en donde las características de su propia biología facilitan la evolución hacia la enfermedad de Alzheimer.
Investigadores comprometidos con el seguimiento de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down van a ser vigías fundamentales para valorar el alcance real de este tipo de productos. Nos abrimos a la esperanza de que nos estamos acercando a la solución de este grave problema.
Jesús Flórez
Catedrático de Farmacología
Fundación Iberoamericana Down21
[1] Fillit H, Green A. Aducanumab and the FDA - where are we now. Nature Reviews / Neurology, vol 17, March 2021: 129-130.
[3] Junta del Grupo de Estudio de la Neurología de la Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (Dr. Juan Fortea Ormaechea, Dra. Raquel Sánchez del Valle, Dr. Pascual Sánchez-Juan, Dr. Ángel Martín Montesc), 8 de junio de 2021.
[4] Tolar M, Abushakra S, Hey JA et al. Aducanumab, gantenerumab, BAN2401 and ALZ-801 - The first wave amyloid-targeting drugs for Alzheimer's disease with potential for new term approval. Alzheimer's Res Ther 2020, 12-95. https://10.1186/s13195-020-00663-w.
