Quienes se dedican a la genética molecular están entusiasmados con la nueva técnica CRISPR-Cas9. Los procedimientos de laboratorio no suelen tener nombres especialmente agraciados – pues no buscan gancho comercial sino una cierta precisión sobre lo que hacen – y éste desde luego no es excepción. El significado del acrónimo tampoco es de gran ayuda: CRISPR viene de Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats (repeticiones palindrómicas cortas, agrupadas y regularmente espaciadas), y la última parte, Cas9, a una proteína asociada a CRISPR y, por haber varias, concretamente, la número 9.
Como en muchos ejemplos en la historia de la ciencia, esta técnica deriva de un descubrimiento fruto de investigación básica, sobre los sistemas de defensa contra virus que poseen muchas bacterias y arqueas. Los procesos biológicos involucrados son realmente apasionantes pero no es éste el lugar para la exposición detallada que se merecen. Baste decir que aquellos microorganismos incorporan a sus genomas marcas de ataques víricos pasados adquiriendo inmunidad frente a nuevas infecciones. En esencia, la bacteria usa una secuencia del virus para localizar y cortar otro ADN que contenga esa secuencia. De ahí surgió la idea aplicada: si se sustituye el molde de la secuencia del virus por una secuencia del gen que deseamos alterar, el sistema CRISPR-Cas9 encontrará dicho gen. No solo sirve para eliminar un gen defectuoso, sino que es posible introducir una versión normal del gen. Con razón se le dedican denominaciones coloquiales que no andan muy lejos de la realidad: “corta y pega”, “caja de herramientas”, “herramienta multiuso”, etc.
Técnicas simples, precisas, rápidas y eficaces
La ingeniería genética dio sus primeros pasos en la década de 1970, y progresó rápidamente sobre todo aplicada a microorganismos y a plantas. En los años 90, la terapia génica en seres humanos era ya una realidad con varios éxitos muy sonados, aunque conviene recordar que requirieron el esfuerzo de muchos especialistas, diseños experimentales muy elaborados y a menudo poco o nada eficientes, lo que derivó en múltiples fracasos, cuando no efectos indeseables. En cambio, las técnicas basadas en CRISPR-Cas9 son mucho más simples, precisas, rápidas y eficaces, y se pueden aplicar directamente sobre un conjunto particular de células, eventualmente una única, como una célula madre o una célula embrionaria. CRISPR-Cas9 se ha aplicado a todo tipo de materiales biológicos, e incluso existen en el mercado kits comerciales para varias etapas de la técnica, que minimizan las necesidades de equipo y personal a la hora de plantear modificaciones genéticas.
¿Por qué entonces hay tanta polémica alrededor de aquellas siglas? En plantas y animales, las modificaciones genéticas visan fines aplicados, en tanto que las dirigidas a seres humanos tienen por objeto curar enfermedades, un fin ciertamente noble. La cuestión es que esa misma facilidad y eficacia de la técnica han dado vía libre a una infinidad de posibilidades: de hecho, lo que ha multiplicado la fama de CRISPR-Cas9 son las sugerencias de aplicaciones mundanas, que han dejado la terapéutica en un segundo plano. Hoy, antes de que se aborde la cuestión de si debería o no hacerse tal cosa, es posible que alguien lo haya intentado ya.
Hay por lo menos tres vertientes poco deseables por las que corre el riesgo de discurrir la edición génica. Una es usarla para cualquier ocurrencia sin interés terapéutico, obviando los peligros potenciales. La segunda, querer arreglar algo para lo que no conocemos más que una pequeña parte del control genético, ni tampoco qué otras funciones están interrelacionadas. Y, por último, la alteración de células embrionarias, para crear personas con determinado rasgo.
No siempre es fácil trazar una línea que separe necesidades de caprichos. Pongamos por caso: no parece que haya grandes reparos sobre una terapia génica para paliar la degeneración muscular que sufre un joven con cierto síndrome. Pero el mismo protocolo es aplicable a un anciano al que la edad ha causado sus estragos. Asimismo, por qué no mejorar la musculatura de un joven normal pero no demasiado fuerte; y, puestos a ello, el interesado puede que sea ya fuerte pero desea serlo mucho más. Si se tratara de una metodología compleja y cara se podría argumentar que la primera opción estaría justificada, en tanto que la última es un capricho. Pero siendo un método simple y barato, más de uno se encogerá de hombros, limitándose a un laissez faire.
El ejemplo anterior se puede prolongar en una larga lista de frivolidades. Una pequeña empresa americana ofrece la posibilidad de que una persona se inserte un gen de bioluminiscencia que permitiría que las células modificadas luzcan en la oscuridad. Cuando preguntaron al joven empresario el porqué de esa edición génica, fue muy clara su contestación: “porque mola”.
Más vendible sería editar algún gen para hacerse más inteligente, más guapo o más sano. El problema es que cualquiera de estas cosas – a decir verdad, la gran mayoría de rasgos humanos – dependen de muchos genes, así como de factores ambientales. Y no solo tenemos una idea muy vaga de cómo se llega del gen al atributo corporal, sino que menos aún sabemos qué otras cosas hace ese gen. Es decir, si se edita un gen para hacerlo más acorde, digamos, a una mejor resistencia para carreras de fondo, es muy probable que estemos hipotecando otras funciones y sean más las pérdidas que el supuesto beneficio.
La última puerta abre a un territorio aún menos explorado. Y, lo que ilustra la rapidez con la que se están sucediendo los acontecimientos, apenas planteado como tema de debate, ya un equipo de científicos chinos afirmaba haberlo llevado a cabo: la edición de embriones para crear personas con determinada modificación génica.
Crear personas sin enfermedades
Desde los inicios de la terapia génica hubo un consenso casi generalizado, apoyado por las legislaciones de numerosas naciones, de que debería limitarse a la línea somática, quedando prohibida la modificación de la línea germinal. Por poner un ejemplo, una terapia contra la fibrosis quística trata de modificar un gen de las células pulmonares de los afectados, de modo que las secreciones del pulmón sean más fluidas mejorando la fisiología y evitando infecciones; pero no se altera el resto de las células del paciente incluyendo las reproductivas. Si algo no ocurre según lo esperado, solo afectaría a un porcentaje de células del órgano diana. Por el contrario, la alteración de las células germinales no está dirigida a curar la enfermedad de una persona, sino a crear una persona sin la enfermedad. De entrada, puede parecer un objetivo muy lícito, pero encierra numerosos peligros.
En cierto modo, la prohibición de la terapia génica germinal siempre fue más una declaración de principios que todos asumen porque no parecía que fuera a llegar. La ingeniería genética es laboriosa, requiere muchos especialistas, a veces el gen terapéutico no se inserta en el sitio adecuado y muchas células se pierden, por no hablar de idéntico fin para los embriones. Sucede que la manipulación de embriones es hoy mucho más certera y, ahora, CRISPR-Cas9 tiene unos niveles de eficiencia muy altos. La edición génica de células embrionarias, y lograr que se conviertan en un recién nacido, dejó de ser una hipótesis en horizontes muy lejanos.
Pero la técnica no es perfecta y pueden producirse cortes inespecíficos, mutando genes que no estaban previstos. Ya en 2015, la cumbre sobre la edición génica humana señaló que sería irresponsable intentar alteraciones heredables en tanto no estuviesen claras la seguridad y eficacia del procedimiento; asimismo debería existir un amplio consenso social sobre si es o no apropiado llevarlo a cabo. Pues bien: hace pocos meses un equipo chino anunciaba haber creado dos gemelas resistentes al VIH (virus del sida). De entrada, conviene matizar que hay serias dudas por parte de la comunidad científica internacional de que realmente hayan hecho lo que afirman, dada la limitada experiencia del equipo, el oscurantismo de muchas investigaciones en China, y las respuestas poco convincentes ofrecidas cuando se solicitaron aclaraciones. Pero la cuestión de fondo no es si lo han hecho o no, sino que se han lanzado a la edición genética de embriones y no ven inconveniente en hacerlo.
Ha habido un clamor contra esta temeridad, pero lo que en el fondo causa mayor preocupación es que los medios técnicos están disponibles, y no hace falta superar grandes obstáculos para emprender un diseño de embriones. En aquel caso fue la resistencia al VIH, pero bien podría ser que el niño fuera pelirrojo o tuviese los ojos azules (en ambos casos no parece revestir excesiva dificultad), a muchas otras de dudosa eficacia práctica.
Esta vorágine de posibilidades hace olvidar que muchas cosas pueden no ir bien. La edición puede ocasionar alguna mutación no prevista y en el estado actual no sabemos aún siquiera si es más o menos probable. De ahí que, con toda lógica, científicos, instituciones y la sociedad recomienden prudencia. Porque, hablando de personas, no se trata de un ensayo que, si no sale bien, habría que repetirlo: es una persona que nacerá y que llevará de por vida esos defectos, malformaciones o taras que “no han salido bien”.
Tal vez el camino pase por hacer ver a los usuarios que la sencillez de la técnica de edición génica no lo es tanto en cuanto a posibles consecuencias indeseables. Poseemos una técnica extraordinaria y simple relativamente que puede hacer mucho bien, pero no es un elixir mágico que cura cualquier mal sin tocar el resto.
Nuno Henriques Gil
Departamento de Ciencias Médicas Básicas
Facultad de Medicina, Universidad San Pablo CEU
BIBLIOGRAFÍA
Cyranoski, D., Ledford, H. International outcry over genome-edited claim. Nature, 563: 607-608, 2018.
Cyranoski, D. CRISPR-baby scientist fails to satisfy his critics. Nature, 564: 13, 2018.
Doudna, J.A., Charpentier, E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science 346(6213):1258096, 2014.
Hall, S.S. Modificar nuestra herencia. Investigación y Ciencia 482: 52-59. 2016.
Hurlbut, J.B. Human genome editing: ask whether, not how. Nature 565: 135, 2019.
Lander, E.S. The heroes of CRISPR. Cell 164: 18-28, 2016.
Nature Supplement. Gene Therapy. Nature 564, 7735: S5, 2018.
